Wady refrakcji, takie jak krótkowzroczność, nadwzroczność i astygmatyzm, są najczęstszymi zaburzeniami wzroku na świecie. Częstość występowania tych schorzeń różni się w zależności od wieku i lokalizacji geograficznej.
Krótkowzroczność jest najpowszechniejsza we wschodniej Azji oraz w krajach zachodnich, natomiast nadwzroczność jest bardziej powszechna w krajach rozwijających się.
Wada refrakcji jest wynikiem niedopasowania różnych elementów optycznych oka, z których najważniejszymi są rogówka, soczewka i AL oka.
W pierwszych latach życia moc refrakcyjna rogówki ulega zmniejszeniu; soczewka również traci moc refrakcyjną w dzieciństwie. Natomiast AL wzrasta w dzieciństwie i w okresie dojrzewania, prowadząc do krótkowzroczności, jeśli ten wzrost AL przekroczy punkt ogniskowy oka. Wysoka krótkowzroczność, która jest definiowana jako ekwiwalent sferyczny (SE) wynoszący -6,0 D lub więcej, na ogół odpowiada AL ≥26 mm, co drastycznie zwiększa ryzyko poważnych powikłań w późniejszym życiu, w tym krótkowzrocznej makulopatii, odwarstwienia siatkówki i jaskry.
Wysoka krótkowzroczność w wieku dorosłym zwykle zaczyna się przed 10 rokiem życia, postępując w okresie nastoletnim i wczesnych latach dwudziestych; dlatego też możliwość identyfikacji małych dzieci z grupy ryzyka dałaby lekarzom możliwość zastosowania środków zapobiegawczych w celu zminimalizowania dalszych wzrostów AL. Środki te mogą obejmować zmiany w stylu życia (np. zwiększenie ekspozycji na zewnątrz), środki farmakologiczne, takie jak atropina i zastosowania optyczne, takie jak soczewki kontaktowe wieloogniskowe czy okularowe.
Badanie
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6002955
Najważniejsze wnioski z badania
Średnia długość osiowa oka, czyli AL — axial length, rosła z wiekiem:
- 6 lat: 22,36 mm,
- 9 lat: 23,10 mm,
- 15 lat: 23,41 mm,
- dorośli: 23,67 mm.
Najważniejsze nie jest tylko „ile mm ma oko”, ale czy dziecko przeskakuje na wyższe centyle. Dzieci, które między 6. a 9. rokiem życia przesunęły się o ≥10 centyli w górę, miały krótkowzroczność w wieku 9 lat w 45,8% przypadków. Dla dzieci, które nie przesunęły się o ≥10 centyli, było to tylko 4,8%.
Średni roczny wzrost AL między 6. a 9. rokiem życia wynosił 0,21 mm/rok, ale był wyraźnie różny zależnie od refrakcji:
- dzieci nadwzroczne: 0,15 mm/rok,
- emmetropijne: 0,19 mm/rok,
- krótkowzroczne: 0,34 mm/rok.
CR — corneal radius, czyli promień krzywizny rogówki — praktycznie nie zmieniał się istotnie między 6. a 9. rokiem życia. To wzmacnia znaczenie AL jako parametru monitorowania wzrostu oka.
Chłopcy mieli przeciętnie dłuższe oczy niż dziewczynki.
W wieku 6 lat średnia AL wynosiła 22,63 mm u chłopców i 22,09 mm u dziewczynek;
w wieku 9 lat 23,36 mm u chłopców i 22,84 mm u dziewczynek.
Zależność między SE — (ekwiwalent sferyczny refrakcji) a AL/CR nie jest liniowa. Najsilniej koreluje u dzieci krótkowzrocznych, słabiej u emmetropów.
Wzrost ciała dziecka może mieć związek z AL, więc bardzo wysokie dziecko może naturalnie mieć nieco dłuższe oko.
Jeżeli dziecko przesuwa się o 10 centyli lub więcej w górę, to jest sygnał ostrzegawczy, nawet jeśli zmiana dioptrii nie wygląda jeszcze dramatycznie.
Pełny opis badania
Celem niniejszego badania było wygenerowanie siatki centylowej dla AL w oparciu o duże kohorty epidemiologiczne europejskich dzieci i dorosłych. Oceniliśmy ryzyko rozwoju krótkowzroczności i/lub wysokiej krótkowzroczności w poszczególnych percentylach oraz przeanalizowaliśmy korelację krzywych centylowych wzrostu z Europy Zachodniej z pomiarami AL w innych regionach geograficznych.
Aby obliczyć wydłużenie osiowe i zmianę promienia rogówki w mm/rok oraz zmianę stosunku AL/CR w mm/mm/rok, pomiar w wieku 6 lat odjęto od pomiaru w wieku 9 lat i podzielono przez liczbę lat między dwoma pomiarami.
Wada refrakcji była dostępna w Generacji R w wieku 9 lat. W kohorcie Generacji R zautomatyzowaną refrakcję cykloplegiczną mierzono w losowej podpróbie w wieku 9 lat przy użyciu urządzenia Retinomax-3 (Bon, Lubeka, Niemcy). Co najmniej 30 minut przed pomiarem wady refrakcji podano dwie krople (trzy przy ciemnych tęczówkach) cyklopentolatu (1%), a średnica źrenicy ≥6 mm była wymagana przed określeniem SE. Ekwiwalent sferyczny (SE) obliczono jako średnią sferę + 1/2 cylindra dla obu oczu. Krótkowzroczność zdefiniowano jako SE ≤-0,5 D, emmetropię zdefiniowano jako SE między -0,5 a +2,0 D, a nadwzroczność zdefiniowano SE ≥ +2,0 D.
W wieku 6 lat w Pokoleniu R wada refrakcji cykloplegicznej była mierzona tylko wtedy, gdy VA była gorsza niż 0,2 LogMAR, wykrywając krótkowzroczność ≤-0,5, ale nie nadwzroczność; dlatego nie wykorzystaliśmy danych dotyczących wady refrakcji w wieku 6 lat do analiz. Natomiast w przypadku wszystkich 9-latków wada refrakcji związana z porażeniem cyklicznym została odnotowana u wszystkich dzieci, a w przypadku wszystkich dorosłych wada refrakcji nie związana z porażeniem cyklicznym.
Wyniki – Biometria oka i wada refrakcji
Ogólne cechy demograficzne wszystkich uczestników we wszystkich czterech kategoriach wiekowych przedstawiono w Tabeli
1. U dzieci w wieku 6 i 9 lat średnia (SD) AL wynosiła odpowiednio 22,36 (0,75) i 23,10 (0,84) mm. Długość osiowa (AL) wynosiła 23,41 (0,86) mm u 15-latków i 23,67 (1,26) mm u dorosłych. We wszystkich czterech kohortach minimalne i maksymalne wartości AL wynosiły odpowiednio 17,54 i 30,12 mm. Średnia (SD) CR wynosiła 7,77 (0,26) i 7,78 (0,26) mm u 6-latków i 9-latków, odpowiednio 7,82 (0,27) mm u 15-latków i 7,74 (0,26) mm u dorosłych. We wszystkich czterech kohortach minimalne i maksymalne wartości CR wynosiły odpowiednio 6,91 i 9,61 mm. Średni (SD) stosunek AL/CR wynosił 2,88 (0,08) u 6-latków i 3,05 (0,15) u dorosłych; we wszystkich czterech kohortach minimalne i maksymalne wartości AL/CR wynosiły odpowiednio 2,38 i 4,07. Średnio dziewczynki w każdej grupie wiekowej miały istotnie krótsze AL, bardziej strome CR i niższe stosunki AL/CR w porównaniu do chłopców w ich grupach wiekowych (p < 0,001). Wartości średniej stratyfikowanej ze względu na płeć i SD dla cech ogólnych i ocznych przedstawiono w Tabeli 1.
Wzrost miał najsilniejszą korelację z AL w grupie 6-latków ( β = 0,028; p < 0,001), a korelacja ta nieznacznie się zmniejszyła – ale pozostała istotna – w grupie 9-latków ( β = 0,024; p < 0,001). Nie stwierdzono istotnej różnicy we wzroście między grupami wad refrakcji u chłopców [jednokierunkowa analiza wariancji (anova ) p = 0,40], jak i dziewcząt (anova p = 0,24).
Tabela 1.
Ogólna i oczna charakterystyka czterech kohort objętych badaniem
O ile nie wskazano inaczej, wszystkie dane przedstawiono jako średnią (SD).
AL = długość osiowa, CR = promień krzywizny rogówki, SE = ekwiwalent sferyczny, RS-III = badanie Rotterdam III.
A – Wartości p obliczono przy użyciu testu t- Studenta lub testu chi-kwadrat.
B – N = 2408 (1204 mężczyzn i 1204 kobiet).
Wada refrakcji miała stosunkowo wąski rozkład zarówno u 9-latków, jak i u dorosłych (rys. S1 ), ze średnimi wartościami SE wynoszącymi +0,74 D (SD: 1,30; zakres: -9,8 D do +8,3 D) i -0,31 D (SD: 2,53; zakres: -13,8 D do +9,1 D), odpowiednio. W wieku 9 lat nie było istotnej różnicy w SE między chłopcami i dziewczynkami (średni SE wynosił odpowiednio +0,73 D i +0,75 D; p = 0,66); nie znaleźliśmy również istotnej różnicy między dorosłymi chłopcami i dziewczynkami (odpowiednio -0,39 D w porównaniu do -0,26 D; p = 0,16). Wśród 9-letnich dzieci krótkowzroczność i nadwzroczność stwierdzono odpowiednio u 11,4% ( N = 274) i 8,4% ( N = 203), a wśród dorosłych krótkowzroczność i nadwzroczność stwierdzono odpowiednio u 37,0% ( N = 1093) i 11,9% ( N = 352).
Tabela 2 podsumowuje różnice w biometrii oka i związek między SE a różnymi grupami wad refrakcji w kohortach Pokolenia R i RS-III. Nasza analiza wykazała, że SE było odwrotnie skorelowane zarówno z AL, jak i stosunkiem AL/CR w kohortach Pokolenia R (Rys. 1 ), jak i RS-III. Co ciekawe, związek między SE a stosunkiem AL/CR był nieliniowy (wyraz kwadratowy p < 0,001). Korelacja między SE a zarówno AL, jak i stosunkiem AL/CR była najsłabsza u uczestników miarowych i najsilniejsza u uczestników krótkowzrocznych (Tabela 2 ).
Tabela 2.
Biometria oka i korelacja z SE u dzieci i dorosłych
O ile nie wskazano inaczej, wszystkie dane przedstawiono jako średnią (SD). Wielkość próby w kategoriach wad refrakcji w wieku 9 lat: nadwzroczność, N = 203; emmetropia, N = 1926; krótkowzroczność, N = 279. Wielkość próby w kategoriach wad refrakcji u dorosłych: nadwzroczność, N = 352; emmetropia, N = 1512; krótkowzroczność N = 1093. W modelach regresji, SE został użyty jako zmienna zależna, a pomiary biometrii oka zostały użyte jako zmienna niezależna. Modele zostały dostosowane do wieku, płci, pochodzenia etnicznego i wzrostu. Wartości p odzwierciedlają różnice w pomiarach biometrii oka między grupami refrakcyjnymi i zostały obliczone przy użyciu analizy wariancji .
AL = długość osiowa, CR = promień krzywizny rogówki, NA = nie dotyczy (brak dostępnych danych z dalszego okresu obserwacji), SE = ekwiwalent sferyczny.
Rysunek 1
Związek między ekwiwalentem sferycznym (w dioptriach) a długością osiową (AL) (w mm; po lewej) oraz stosunkiem AL do promienia krzywizny rogówki (po prawej) w wieku 9 lat. Średnia i 95% przedział ufności (CI) zostały skorygowane o wiek, płeć i wzrost.
Ponadto SE istotnie korelowało z CR. Dzieci krótkowzroczne miały średnio bardziej stromą CR (7,73 mm) w porównaniu zarówno z dziećmi miarowymi (7,79 mm; p < 0,001), jak i nadwzrocznymi (7,80 mm; p < 0,001). Podobne wyniki uzyskano w kohorcie dorosłych (Tabela 2 ).
Zmiany podłużne w AL mierzono również w kohorcie Pokolenia R, pomiędzy 6-letnimi i 9-letnimi dziećmi. Średnio AL wzrastało o 0,21 mm/rok (SD: 0,08 mm/rok), a stosunek AL/CR wzrastał o 0,025 jednostek/rok (SD: 0,011 jednostek na rok). Dzieci krótkowzroczne miały szybsze tempo wzrostu gałki ocznej (0,34 mm/rok) niż dzieci miarowe (0,19 mm/rok; p < 0,001) i nadwzroczne (0,15 mm/rok; p < 0,001). W wieku 9 lat wzrosty AL i stosunku AL/CR były istotnie związane ze zmianą wady refrakcji w kierunku zwiększonej krótkowzroczności; wynik ten był obecny we wszystkich kategoriach wady refrakcji. Nie zaobserwowaliśmy istotnej zmiany w CR od 6 do 9 roku życia (Tabela 2 ).
Krzywe wzrostu AL
Rysunek 2 przedstawia wykres wzrostu dla AL w funkcji wieku w percentylach. Od 6 do 9 roku życia wszystkie badane percentyle wzrosły w AL; jednak żaden z percentyli poniżej mediany nie wzrósł dalej po 15 roku życia. W szczególności najniższe percentyle AL wzrosły stosunkowo nieznacznie po 6 roku życia, a wartości 5 percentyla zmieniły się o <1 mm wraz z wiekiem. AL wszystkich percentyli mediany i powyżej mediany wzrastało do dorosłości. Mediana percentyla u uczestników płci męskiej wzrosła o 1,28 mm (22,59 mm w porównaniu z 23,87 mm odpowiednio w wieku 6 lat i w dorosłości); a 95 percentyl wzrósł o 2,5 mm [23,65 mm w porównaniu z 26,18 mm odpowiednio w wieku 6 lat i w dorosłości (rys. 2 i tabela S1 a)]. Podobne wyniki zaobserwowano dla AL u uczestniczek (Ryc. 2 i Tabela S1 b) oraz dla stosunku AL/CR u obu płci (Ryc. S2 ). Powyższe medianowe percentyle AL były powiązane z >50% ryzykiem rozwoju krótkowzroczności w wieku dorosłym; ponadto najwyższy 10. percentyl był powiązany z 97% ryzykiem krótkowzroczności i 23% ryzykiem wysokiej krótkowzroczności. Promień krzywizny rogówki (CR) był stosunkowo spójny we wszystkich grupach wiekowych (Ryc. S3 ).
Rysunek 2
Wykres wzrostu przedstawiający długość osiową (w mm) w funkcji wieku u badanych Europejczyków, mężczyzn (po lewej) i kobiet (po prawej), z uwzględnieniem ryzyka krótkowzroczności w wieku dorosłym. Odsetek krótkowzroczności przedstawia odsetek krótkowzroczności w połowie powyżej i poniżej linii procentowej.
Mediana bezwzględnej różnicy w AL wyniosła 5,6 percentyla (IQR: 2,4–11,2), co wskazuje, że percentyl danego dziecka w wieku 6 lat jest wiarygodnym predyktorem percentyla tego dziecka w wieku 9 lat. Ponadto, stwierdziliśmy istotną korelację w pozycji percentyla pomiędzy 6 a 9 rokiem życia (współczynnik korelacji Spearmana: 0,92; p < 0,001). Większa zmiana pozycji percentyla była silnie skorelowana z częstością występowania krótkowzroczności (ryc.
3 ). Spośród 354 dzieci, u których nastąpił wzrost wyniku percentyla ≥10, 45,8% (
N = 162) było krótkowzrocznych w wieku 9 lat; natomiast tylko 4,8% (85/1781) dzieci, u których nastąpił wzrost wyniku percentyla <10, było krótkowzrocznych w wieku 9 lat.
Zmiana wartości percentyla długości osiowej oka pomiędzy 6. a 9. rokiem życia ( oś x ) i odsetek krótkowzroczności w wieku 9 lat ( oś y ).
Celem tego badania było dostarczenie normatywnych wartości wzrostu dla biometrii oka i związanego z tym ryzyka rozwoju krótkowzroczności u dzieci europejskich. Nasza analiza wykazała, że mediana AL wzrastała wraz z wiekiem do 15 roku życia, po czym AL nadal wzrastała do dorosłości w górnych 50 percentylach. Promień krzywizny rogówki (CR) był stosunkowo podobny we wszystkich grupach wiekowych, z tylko nieznacznie mniejszym promieniem rogówki w kohorcie dorosłych. W wieku 9 lat dzieci w kohortach europejskich były generalnie emetropowe, ze średnią SE +0,74 D, a 11,4% tych dzieci było już krótkowzrocznych. Korelacja między SE i stosunkiem AL/CR nie była liniowa jako całość; raczej była słabsza wokół wartości emetropowych. Było to prawdopodobnie spowodowane kompensacją przez inne cechy optyczne, takie jak soczewka i głębokość komory przedniej (Iribarren 2015 ).
Nasze badanie ma kilka zalet. Po pierwsze, uwzględniliśmy ponad 12 000 pomiarów biometrii oka u europejskich dzieci i dorosłych w czterech odrębnych kategoriach wiekowych. Po drugie, badania, z których zebraliśmy dane, wykorzystywały autorefrakcję do pomiaru wady refrakcji. Po trzecie, przedziały wiekowe dzieci były niezwykle wąskie, co pozwoliło na przeprowadzenie bardzo rzetelnej analizy. Wreszcie, dane zostały podzielone ze względu na płeć.
Pomimo tych mocnych stron, kilka możliwych słabości wymaga omówienia. Po pierwsze, badanie ALSPAC z udziałem 15-letnich dzieci przeprowadzono w Wielkiej Brytanii, natomiast badania Generation R i RS-III przeprowadzono w Holandii; zatem czynniki geograficzne i/lub inne mogły wpłynąć na naszą analizę. Po drugie, brakowało nam populacji badawczej młodych dorosłych, a rzeczywiste pomiary wady refrakcji dla wieku 20–25 lat skorygowałyby niewielkie zmiany zmian AL od wczesnej do późnej dorosłości, podczas gdy większość wydłużenia osiowego wystąpi między 15 a 25 rokiem życia (Hashemi i in. 2016 ). Po trzecie, lata urodzenia różniły się między trzema kohortami, a młodsze kohorty mogą mieć wyższe ryzyko krótkowzroczności w wieku dorosłym w porównaniu ze starszymi kohortami (Vitale i in. 2009 ; Williams i in. 2015 ). Taki efekt kohortowy mógł doprowadzić do niedoszacowania trendu wzrostowego krzywej wzrostu w wieku 15 lat i starszych. Po czwarte, różnice w używanych instrumentach (np. IOLMaster w porównaniu z keratometrią/ultrasonografią A-scan) dla różnych kohort mogły generować błąd systematyczny w pomiarach biometrycznych. Chociaż pomiary AL nie różnią się między instrumentami, wartości CR mogą różnić się nawet o 0,03 mm między keratometrią Topcon a IOLMaster (Buckhurst i in. 2009 ; Jasvinder i in. 2011 ; Kolodziejczyk i in. 2011 ; Huang i in. 2012 ; Wang i in. 2012 ; Guler i in. 2016 ). Wreszcie, opublikowane badania przeważnie podawały średnie wartości AL, a nie mediany wartości AL. Miało to jednak prawdopodobnie tylko niewielki wpływ na trajektorie, ponieważ różnice średnich i medianowych wartości AL były stosunkowo niewielkie (0,03–0,12 mm) we wszystkich badanych przez nas kohortach.
Nasze ustalenia są podobne do innych danych kohortowych pod kilkoma względami. Po pierwsze, zaobserwowaliśmy różnicę płci w AL, CR i stosunku AL/CR, co jest zgodne z poprzednimi obserwacjami (Ojaimi i in. 2005 ; Rudnicka i in. 2010 ; Li i in. 2015a , 2015b ; Pärssinen i Kauppinen 2016 ). Ponadto odkryliśmy, że AL wzrastał szybciej u dzieci krótkowzrocznych niż u dzieci z nadwzrocznością, co jest zgodne z wynikami badania Northern Ireland Childhood Errors of Refraction (NICER) (Breslin i in. 2013 ). Porównaliśmy również wskaźniki wzrostu AL w naszym badaniu z danymi uzyskanymi z innych regionów geograficznych i odkryliśmy kilka interesujących efektów etnicznych i kohortowych. Na przykład dzieci w Azji Wschodniej mają na ogół wyższe AL po ukończeniu 6 lat w porównaniu zarówno z dziećmi europejskimi, jak i irańskimi, co odzwierciedla wyższe ryzyko rozwoju krótkowzroczności (Ojaimi i in. 2005 ; Rudnicka i in. 2010 ; Hashemi i in. 2015 ; Li i in. 2015b ). W porównaniu z 6-letnimi dziećmi w naszym holenderskim badaniu, 3-letnie dzieci azjatyckie mają krótsze AL i niższe wskaźniki AL/CR, ale podobne wartości CR (Foo i in. 2016 ). W wieku 5 lat dzieci w Singapurze miały podobne wartości AL jak 6-letnie dzieci w naszym badaniu (Li i in. 2011 ); jednak w wieku 8 lat dzieci w Singapurze miały dłuższe wartości AL i wyższe wskaźniki AL/CR niż nasze 9-letnie dzieci. Natomiast w porównaniu z naszymi wynikami, u dzieci z Europy Północnej w badaniu przeprowadzonym w 1971 r. wartości AL były niższe w każdym wieku (Larsen 1971 ), co może być spowodowane mniejszą częstością występowania krótkowzroczności, jak również niższym wzrostem ciała lub kombinacją tych czynników.
Częstość występowania krótkowzroczności wśród europejskich dzieci została zbadana jedynie w stosunkowo niewielu badaniach (Laatikainen & Erkkilä 1980 ; Mantyjarvi 1983 ; Pärssinen 2012 ). Wielokulturowe badanie Child Heart and Health Study in England (CHASE) w Wielkiej Brytanii wykazało częstość występowania na poziomie 11,9% (≤−0,50 D) w wieku około 11 lat (Rudnicka i in. 2010 ), a badanie NICER w Irlandii Północnej wykazało częstość występowania na poziomie 17,7% (≤−0,50 D) w wieku około 13 lat (O’Donoghue i in. 2015 ). Wieloetniczne badanie Collaborative Longitudinal Evaluation of Ethnicity and Refractive Error (CLEERE) przeprowadzone w USA wykazało częstość występowania na poziomie 11,6% (≤−0,75 D w obu południkach) u 10-latków (Zadnik i in. 2003 ), a australijskie badanie Sydney Myopia Study wykazało częstość występowania na poziomie 11,9% (≤−0,50 D) u 13-latków (Ip i in. 2008 ). Wartości te są podobne do częstości występowania na poziomie 11,4%, którą znaleźliśmy w naszej holenderskiej kohorcie 9-latków. My i inni odkryliśmy, że wzrost jest związany z AL i należy to wziąć pod uwagę podczas interpretacji krzywych wzrostu.
Co ciekawe, nasza analiza wykazała dużą różnicę we wzroście gałek ocznych między dziećmi z grupy ryzyka rozwoju krótkowzroczności a dziećmi z grupy niskiego ryzyka; w szczególności tempo wzrostu gałek ocznych było dwukrotnie wyższe u dzieci, u których rozwinęła się krótkowzroczność, w porównaniu z dziećmi, u których nadal występowała nadwzroczność. Konieczne są dalsze badania, aby ustalić, czy dzieci urodzone po 2010 roku mają bardziej stromą krzywą wzrostu niż sugeruje to nasza tabela wzrostu. Ponadto, krzywe wzrostu można dodatkowo udoskonalić, koncentrując się na dzieciach w różnym wieku od dzieci objętych naszym badaniem, co zapewni dodatkowe dane.
Wnioski
Nasze dane normatywne dotyczące AL mogą posłużyć jako kluczowe narzędzie monitorowania wzrostu gałki ocznej u dzieci z postępującą krótkowzrocznością w populacji europejskiej i innych. Okuliści dziecięcy, optometryści i ortoptyści mogą wykorzystać te tabele, aby określić, czy AL dziecka jest powyżej średniej dla jego wieku, a informacja ta może posłużyć do oszacowania ryzyka rozwoju wysokiej krótkowzroczności. Ponadto, dzieci z tempem wzrostu AL wyższym niż oczekiwano na podstawie ich linii centylowej, mogą zostać zidentyfikowane stosunkowo wcześnie, co pozwala im skorzystać z rosnącej liczby opcji terapeutycznych w zapobieganiu krótkowzroczności.
Rysunek S1. Rozkład wad refrakcji w wieku 9 lat (po lewej) i u osób dorosłych (po prawej).
Rysunek S2. AL/CR jako funkcja wieku u chłopców (po lewej) i dziewcząt (po prawej).
Rysunek S3. CR jako funkcja wieku chłopców (po lewej) i dziewcząt (po prawej).
Dane uzupełniające